Flex działa dobrze w układach jednokolumnowych poziomych lub pionowych, a grid to siatka. Flex używa się na węźle rodzicu (kontener), by poukładać elementy wewnątrz, ale taki element wewnętrzny może mieć właściwość display:flex; i być kontenerem dla swoich elementów wewnętrznych, czyli można użyć flex wewnątrz flex. Skeletona nie znam, ale kiedyś czytałem, że flex i grid robią znacznie mniej klas w kodzie html względem bootstrapa. Gdzieś czytałem, że najlpiej znać i flex i grid.