W praktyce wygląda to tak, że deweloper piszący CSS, w większości przypadków nie ma wyboru tego, czy strona stoi na Bootstrapie, Foundation czy na włąsnym gridzie - musisz się dostosować, do tego co jest już w kodzie.
Większość projektów, które tworzyłem/poprawiałem/rozwijałem w pracy, opierało się na BS3 i to raczej od niej, warto rozpocząć naukę. Dla front-end developera znajomość bootstrapa to must-have - bez tego, możesz usunąć jakąś klasę (np .row lub col-md-x) i potem strona zacznie się rozjeżdżać, bo muszą być ustawione w odpowiedniej kolejności.
Co do znajomości całego frameworka - na pewno trzeba sprawnie posługiwać się gridem oraz poznać, jakie efekty można uzyskać za pomocą Bootstrapa (żeby nie wymyślać ich od nowa). Przydają się modale, ale już na przykład slider, lepiej jest zastąpić czymś lepszym, jak SlickSlider. Dobrze sprawdzają się też tooltipy i klasy do formularzy. Domyślne elementy trzeba zwykle ostylować zgodnie z designem.
Podsumowując - Bootstrap to jedynie rusztowanie, na którym stoi strona, aby stworzyć coś fajnego, warto go znać, ale nie odwali on za nas całej roboty.